Wariant TREM2 związany z ryzykiem choroby Alzheimera

Warianty sekwencji, w tym allel .4 apolipoproteiny E, wiązano z ryzykiem wystąpienia typowej postaci Alzheimera o późnym początku. Znaleziono kilka rzadkich wariantów wpływających na ryzyko późnego wystąpienia choroby Alzheimera. Metody
Uzyskaliśmy sekwencje genomu 2261 Islandczyków i zidentyfikowaliśmy warianty sekwencji, które prawdopodobnie wpłynęłyby na funkcję białka. Nakładaliśmy te warianty na genomy pacjentów z chorobą Alzheimera i uczestników kontroli, a następnie badano pod kątem związku z chorobą Alzheimera. Przeprowadziliśmy testy replikacyjne przy użyciu serii przypadków kontrolnych ze Stanów Zjednoczonych, Norwegii, Holandii i Niemiec. Przebadaliśmy również genetyczne powiązanie z funkcją poznawczą w populacji osób starszych, które nie miały kontaktu z chorobą.
Wyniki
Okazało się, że rzadka mutacja missense (rs75932628-T) w genie kodującym receptor wyzwalający ulegający ekspresji w komórkach szpikowych 2 (TREM2), która, według przewidywań, mogła powodować podstawienie R47H, stanowi znaczące ryzyko choroby Alzheimera na Islandii (iloraz szans 2,92; 95% przedział ufności [CI], 2,09 do 4,09; P = 3,42 × 10-10). Mutacja miała częstość 0,46% u osób w wieku 85 lat lub starszych. Obserwowaliśmy powiązanie w dodatkowych zestawach próbek (iloraz szans, 2,90, 95% CI, 2,16 do 3,91, P = 2,1 × 10-12 w połączonych próbkach odkrycia i replikacji). Stwierdziliśmy również, że nosiciele rs75932628-T w wieku od 80 do 100 lat bez choroby Alzheimera mają gorsze funkcje poznawcze niż osoby bez nośności (P = 0,003).
Wnioski
Nasze odkrycia silnie sugerują wariant TREM2 w patogenezie choroby Alzheimera. Biorąc pod uwagę zgłoszoną przeciwzapalną rolę TREM2 w mózgu, substytucja R47H może prowadzić do zwiększonej predyspozycji do choroby Alzheimera poprzez upośledzone powstrzymywanie procesów zapalnych. (Finansowane przez National Institute on Aging i inne.)
Wprowadzenie
Choroba Alzheimera, najczęstsza forma demencji u osób starszych, jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym, charakteryzującym się powolną, lecz postępującą utratą funkcji poznawczych. Pozakomórkowe płytki amyloidowe, wewnątrzkomórkowe sploty neurofibrylarne oraz utrata neuronów i synaps powodująca atrofię mózgu są głównymi patologicznymi cechami charakterystycznymi choroby Alzheimera.1 Początek choroby występuje zwykle po 70 roku życia, chociaż częstość występowania wzrasta wykładniczo wraz z wiekiem po wieku 65 lat i przekracza 25% w przypadku osób w wieku powyżej 90 lat.2
Zdecydowana większość wariantów sekwencji genomu, które okazały się znacząco wpływać na ryzyko choroby Alzheimera, to rzadkie warianty w APP, PSEN1 i PSEN2 (kodujące białko prekursora amyloidu, presenilinę i presenilinę 2, odpowiednio).
[przypisy: triamcynolon, lewomepromazyna, anatomia palpacyjna ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: anatomia palpacyjna lewomepromazyna triamcynolon