Nowatorska kanceropatia w nadciśnieniu tętniczym płuc AD 8

KCNK3 ulega ekspresji w ludzkich komórkach mięśni gładkich tętnicy płucnej, a wykazano, że knockdown KCNK3 powoduje depolaryzację błony i zmniejszony prąd potasowy. [13] Podsumowując, wyniki te silnie sugerują, że KCNK3 jest ważny w regulacji płucnego napięcia naczyniowego. Jak wskazują nasze badania elektrofizjologiczne, warianty zidentyfikowane w tym badaniu to wszystkie mutacje powodujące utratę funkcji. Ponieważ kanały KCNK3 nie są zależne od napięcia i są otwarte dla potencjałów ujemnych, mutacje te prawdopodobnie powodują depolaryzację spoczynkowego potencjału błonowego, co może prowadzić do zwężenia naczyń płucnych.23 Mechanizmy molekularne utraty funkcji prawdopodobnie różnią się w zależności od lokalizacji mutacja w kanale. Jedna mutacja, T8K, znajduje się w N-końcu, części kanału, która jest ważna dla transportu błony z retikulum endoplazmatycznego poprzez oddziaływanie z białkami 14-3-3.24 Cztery mutacje wchodzą w porach domen w KCNK3 które są krytyczne dla wrażliwości na pH i selektywności potasowej tej rodziny kanałów potasowych.25,26 Dwie z mutacji, G97R i G203D, są w filtrach selekcjonujących tryplet GXG w domenie porów (w których X jest dowolnym aminokwasem) KCNK3 (Figura 2A) i mogą mieć szkodliwe działanie w wyniku zmian w selektywności potasu. Ostatnia mutacja przypada na jedną z domen transbłonowych, które zostały przypisane przez modele strukturalne jako ważne dla dimeryzacji.16,26 Każda zidentyfikowana mutacja (prawdopodobnie z wyjątkiem T8K) mieści się w wysoce konserwatywnym regionie KCNK3 (Figura 2B), co wskazuje, że te reszty są ważne dla normalnych biofizycznych właściwości kanału KCNK3. Istnieją analogie do naszych odkryć w badaniach bramkowanych napięciem kanałów potasowych (Kv) w ludzkich komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych, ponieważ regulacja w dół kanałów Kv jest powiązana ze zmienionym skurczem i proliferacją w komórkach mięśni gładkich u pacjentów z pierwotne nadciśnienie płucne.27
Chociaż KCNK3 ulega ekspresji w wielu tkankach, w tym w sercu, mózgu i trzustce, mutacje w KCNK3, które zidentyfikowaliśmy, były związane tylko z tętniczym nadciśnieniem płucnym u badanych przez nas pacjentów. To odkrycie może wynikać z nadmiarowości w kanałach potasowych z dwiema porami. KCNK9 jest wyrażany w mózgu, 13 KCNK5 i KCNK6 są obficie w trzustce, 28 i KCNK1 jest wyrażany w sercu. 29 Ta redundancja może wyjaśnić, dlaczego fenotyp mutacji w KCNK3 jest specyficzny dla nadciśnienia płucnego.
Stwierdziliśmy, że funkcję kanałów zawierających zmutowany KCNK3 można uratować (w różnym stopniu, w zależności od mutacji) za pomocą inhibitora fosfolipazy ONO-RS-082
[hasła pokrewne: przeszczep chondrocytów, olej kokosowy na włosy, cyprofloksacyna ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: cyprofloksacyna olej kokosowy na włosy przeszczep chondrocytów